📚Recursos y ejercicios

Representación molecular

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Funciones de similitud

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Estudios cuantitativos de relación estructura-actividad (QSAR)

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Panorama y acantilados de actividad

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Ejercicios

1. Se realizó un estudio de panoramas de actividad con tres diferentes quimiotecas de compuestos evaluadas contra el transportador de norepinefrina. Se obtuvieron los resultados mostrados en la la siguiente Figura, en donde cada punto representa una comparación pareada. Los quimiotipos representativos se destacan en código de color, quimioteca KZZH1 (rojo), quimioteca TKV67 (azul), y quimioteca HQRBX (verde).

Fuente: Pérez- Villanueva, J. et al. Mol Divers. 2015, 19:1021-1035.

Figura 4.3 Mapas SAS de quimiotecas de compuestos evaluadas contra el transportador de Noraepinefrina (NET). A) Quimioteca KZZH1, b) Quimioteca TKV67, c) Quimioteca HQRBX.

A partir de los resultados obtenidos responda lo siguiente:

b) ¿En cuál de los gráficos anteriores se representa un SAR homogéneo?

d) ¿Con qué quimioteca es posible realizar un estudio QSAR? Justifique su respuesta.

c) ¿En cuál de los gráficos se representa un SAR heterogéneo y una mayor presencia de activity cliffs?

d) ¿En qué quimioteca es posible encontrar scaffold hopping (estructuras moleculares isofuncionales con estructuras químicas completamente diferentes)? Justifique su respuesta

1. De los siguientes pares de compuestos, identifique cuáles son activity cliffs.

Fuente: Aguayo-Ortiz, R. et al. Future Med Chem. 2014, 6: 281-294.

Compuesto 1	Compuesto 2	Comparación	¿Activity cliff?
		ΔpIC50= 0.80 Similitud= 0.452 SALI=1.52
		ΔpIC50= 4.56 Similitud= 0.942 SALI=78.62

1. Utilizando alguna de las bases de datos de compuestos reportados contra blancos biológicos disponibles en GitHub (ver apartado Información adicional) y una base de datos propia (puede utilizar una generada en ejercicios anteriores o una desarrollada de forma particular con enfoque en un blanco terapéutico), realice los siguientes cálculos:

   • Genere tres gráficos que representen la similitud molecular para cada una de las bases de datos por separado y para la combinación de ambas. Utilice como representación molecular cualquiera de los fingerprints discutidos en este capítulo y el coeficiente de Tanimoto como medida de similitud. Posteriormente, analice los resultados obtenidos en estos gráficos y escriba sus conclusiones.

   • Realice un mapa SAS complementado con el índice SALI para cada una de las dos bases de datos originales. Interprete los hallazgos obtenidos en estos mapas y proporcione una justificación para tus conclusiones.

   • ¿Ha identificado algún "activity cliff"? Si es así, adjunte las estructuras químicas de al menos un par de moléculas, así como sus valores SALI, ΔpIC50 y su similitud molecular.