💻3.2 SMARTS

Los SMARTS son extensiones de los SMILES que incluyen operadores lógicos sobre átomos y enlaces, así como símbolos especiales. Se desarrollaron para especificar patrones estructurales en moléculas y reacciones. Sus principales aplicaciones han sido para la consulta de moléculas con una subestructura particular y para el filtrado de moléculas con subestructuras asociadas con promiscuidad y problemas toxicológicos.

El lenguaje SMARTS proporciona varios símbolos que describen propiedades atómicas y de enlaces más allá de los utilizados en SMILES (símbolo atómico, carga y especificaciones isotópicas) y pueden consultarse en la siguiente página (https://www.daylight.com/dayhtml/doc/theory/theory.smarts.html).

Debido a que las representaciones de patrones químicos son relativamente nuevas, la cantidad de interfaces donde el usuario puede crear patrones gráficamente es limitada. Ejemplos de editores para manejar la notación SMARTS son MarvinSketch, JSME, SMARTeditor y el editor web PubChem's Sketcher.

Otro problema que se presenta al escribir SMARTS, es que muchos de los patrones que se escriben coinciden con moléculas adicionales (falsos positivos) y pueden pasar por alto otras (falsos negativos). Los falsos positivos son un problema particular cuando se aplican transformaciones (p. ej. SMIRKS) a moléculas coincidentes, ya que pueden dar como resultado estados exóticos de valencia y carga que no fueron intencionados.

Para ejemplificar este problema, veremos como se puede definir el grupo carbonilo en SMARTS para aumentar la especificidad de los compuestos que recupera.

[CX3]=[OX1] Esta búsqueda nos recuperará compuestos con ácido carboxílico, éster, cetona, aldehído, ácido/éster carbónico, anhídrido, ácido/éster carbámico, haluro de acilo, amida.

[CX3](=[OX1])O Recupera compuestos con éster, ácido carboxílico, ácido carbónico o éster, ácido carbámico o éster anhídrido. No recupera aldehído o cetona.

CX3[OX2H1] únicamente recupera ácidos carboxílicos.

Para los siguientes ejercicios utilizaremos MarvinSketch y SMARTSPlus para construir SMARTS. Puedes solicitar tu licencia académica de MarvinSketch en el siguiente link: https://chemaxon.com/marvin.

Ejercicios:

1. Búsqueda de subestructuras en una lista de moléculas

El siguiente ejercicio está orientado a buscar la subestructura de spiro-acetal [6,6] en una lista de compuestos. Para ello, el primer paso es definir el SMARTS del spiro-acetal [6,6] y dibujar las moléculas de consulta.

SMARTS del spiro-acetal [6,6]

También pueden visualizarse o editar los SMARTS dentro de SMARTS Plus.

Asegúrese de importar los siguientes módulos y funciones.

from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import Draw
from rdkit.Chem.Draw import IPythonConsole

El siguiente código está escrito para resaltar la subestructura del spiro-acetal [6,6] si está presente en las moléculas que se encuentran dentro de la variable smiles_list. El SMARTS para el spiro-acetal [6,6] se encuentra definido en la variable pattern.

smiles_list = ['CC1CCC2(CC3CC(O2)CC=C(C(C(C=CC=C4COC5C4(C(C=C(C5O)C)C(=O)O3)O)C)OC6CC(C(C(O6)C)OC7CC(C(C(O7)C)O)OC)OC)C)OC1C(C)C', 'CC1CCC(=C2C3CC4(CC(C(O4)CCC(C)O)O)OC3CC2=O)O1','CC=CC(=O)CC1CCC(C(O1)CC(=O)NCC(C(C)C(=O)NCCCC2C(CCC3(O2)CCCC(O3)CCC(C)C=C(C)C(C)O)C)O)C', 'CC1=CC23C=C(C(O2)(CC(CCC4(C(O3)C(C1)OC4=O)O)C(=C)C)O)C'] 

mol_list = []
for smiles in smiles_list:
  mol = Chem.MolFromSmiles(smiles)
  mol_list.append(mol)
  
pattern = Chem.MolFromSmarts ('[*]~1~[*]~[*]C2([*]~[*]~[*]~[#6]-[#8]2)[#8]-[#6]~1') #spiroacetal [6,6]

img = Draw.MolsToGridImage( mol_list, subImgSize=(300,300), molsPerRow=2, highlightAtomLists=[ mol.GetSubstructMatch(pattern) for mol in mol_list], useSVG=True )
img

Nota: Para leer más sobre el papel biológico de los acetales bicíclicos, consulte la siguiente referencia Org. Biomol. Chem., 2019, 17, 1037–1052.

2. Comparar compuestos

Comparar compuestos resulta útil para el análisis de análogos estructurales y en el proceso de optimización de fármacos. Para saber más sobre el tema puede consultar la siguiente referencia: ACS Omega 2019, 4, 1, 1027–1032.

1. Asegurese de importar los siguientes módulos.

from rdkit.Chem import rdFMCS
from rdkit.Chem.Draw import rdDepictor

1. Para favorecer la visualización de las moléculas a comparar se utiliza el módulo rdDepictor y posteriormente se define el tamaño de la imagen.

rdDepictor.SetPreferCoordGen(True)
IPythonConsole.drawOptions.minFontSize=25

1. Definir las moléculas a comparar.

mol1 = Chem.MolFromSmiles('CN1CCC23C4C1CC5=C2C(=C(C=C5)O)OC3C(C=C4)O')
mol2 = Chem.MolFromSmiles('CC(=O)OC1C=CC2C3CC4=C5C2(C1OC5=C(C=C4)OC(=O)C)CCN3C')

Draw.MolsToGridImage([mol1, mol2])

1. Definir la función que resalte las diferencias entre ambas moléculas.

def view_difference(mol1, mol2):
    mcs = rdFMCS.FindMCS([mol1,mol2])
    mcs_mol = Chem.MolFromSmarts(mcs.smartsString)
    match1 = mol1.GetSubstructMatch(mcs_mol)
    target_atm1 = []
    for atom in mol1.GetAtoms():
        if atom.GetIdx() not in match1:
            target_atm1.append(atom.GetIdx())
    match2 = mol2.GetSubstructMatch(mcs_mol)
    target_atm2 = []
    for atom in mol2.GetAtoms():
        if atom.GetIdx() not in match2:
            target_atm2.append(atom.GetIdx())
    return Draw.MolsToGridImage([mol1, mol2],highlightAtomLists=[target_atm1, target_atm2])

view_difference(mol1,mol2)

Para saber más:

• Lenci E, Menchi G, Saldívar-Gonzalez FI, Medina-Franco JL, Trabocchi A. Bicyclic acetals: biological relevance, scaffold analysis, and applications in diversity-oriented synthesis. Org. Biomol. Chem., 2019,17, 1037-1052
• SMARTS https://www.daylight.com/dayhtml/doc/theory/theory.smarts.html. Fecha de acceso: Noviembre 2023.