👩‍🔬8.1 Reacciones químicas

Introducción:

Dentro de los enfoques basados en reglas para el diseño de bibliotecas químicas, el diseño basado en esquemas de síntesis y reactivos disponibles ha demostrado la importancia del conocimiento de reacciones inteligentes en el campo de la exploración del espacio químico. Integrar este conocimiento ha permitido diseñar bibliotecas sintéticamente accesibles, como BI-CLAIM desarrollada por Boehringer Ingelheim (Lessel et al, 2009) y CHIPMUNK (Humbeck et al., 2018). Otro ejemplo es la biblioteca TIN, una base de datos de química combinatoria construida alrededor de la viabilidad sintética de reacciones multicomponente que contiene más de 28 millones de estructuras de productos que son novedosos y sintéticamente accesibles (Dorschner et al., 2011). De manera similar, y tomando en cuenta las reacciones de química click de los triazoles, se generó la base de datos ZINClick que está compuesta por más de 16 millones de 1,2,3- y 1,4-triazoles disustituidos, cuyas estructuras son novedosas y sintéticamente factibles (Massarotti et al., 2014). Otra biblioteca virtual de acceso libre es 'Screenable Chemical Universe Based on Intuitive Data OrganizatiOn' (SCUBIDOO) (Chevillard & Kolb, 2015). En SCUBIDOO, se aplicaron 58 reacciones sólidas a 18 561 bloques de construcción moleculares comunes para generar más de 21 millones de compuestos. Otra biblioteca virtual es la base de datos REAL, descrita en la plataforma VirtualFlow que contiene más de 1 400 millones de compuestos de fabricación bajo demanda.

Aunque cada biblioteca tiene sus variaciones, se pueden distinguir pasos en común que consisten en:

1. Seleccionar un enfoque de síntesis a seguir y las reacciones a emplear (p. ej. síntesis orientada en biología (BIOS, del inglés biology-oriented synthesis), síntesis orientada en diversidad (DOS, del inglés diversity oriented synthesis), química combinatoria o síntesis tradicional).

2. Construir o identificar los bloques de construcción a emplear (generalmente bloques disponibles comercialmente).

3. Identificar las características de los bloques de construcción para la estrategia a seguir. En este paso se pueden filtrar los fragmentos de acuerdo a grupos funcionales o por precio.

4. Establecer las reacciones a utilizar en un formato legible para la computadora (por ejemplo, SMIRKS).

5. Uso de herramientas de quimioinformática para la automatización del enfoque de síntesis (p. ej. KNIME, RDKit o DataWarrior).

6. Implementación de filtros para la exclusión y remoción de compuestos duplicados o compuestos con alertas estructurales.

A continuación describiremos un ejemplo para el diseño de bibliotecas químicas usando un enfoque basado en reacciones químicas.

Ejercicio

Diseño de una bibioteca de compuestos bis-heterociclos obtenidos mediante química click usando Python y la paquetería RDKit.

1. Selección del enfoque de síntesis.

Este ejemplo se basa en el enfoque de síntesis reportado por Shafi et al. para obtener compuestos bis -heterociclos, vinculando bloques de construcción de heterociclos de 5 miembros que contienen uno o dos heteroátomos (al menos un nitrógeno, azufre, oxígeno) a un conjunto de bloques de construcción que contienen azida a través de la formación de un disustituido en 1,4 ,2,3-triazol mediante química click (Shafi et al., 2012).

Figura 1. Estrategia utilizada para construir bis-heterociclos

1. Construcción o identificación de bloques de construcción. Los bloques de construcción utilizados para este ejemplo se tomaron del catálogo de Sigma Aldrich (Building Blocks) obtenido de ZINC DB, que consta de 124 368 bloques de construcción. Se eliminaron los compuestos duplicados y se seleccionaron los bloques de construcción que cumplen con la 'regla de tres' de Congreve (Crongreve et al., 2003). La base de datos seleccionada se puede encontrar como "Sigma_bb.sdf".

33MB

Sigma_bb.sdf

Para consultar otros catálogos de bloques de construcción disponibles comercialmente en ZINC puede acceder al siguiente enlace: https://zinc.docking.org/catalogs/.

1. Identificar las características de los bloques de construcción para la estrategia a seguir.

Se construyeron los SMARTS para detectar la presencia de grupos funcionales apropiados para llevar a cabo el enfoque descrito en el punto 1.

A continuación se describen las características para cada SMARTS y su correspondiente visualización en SMARTPlus.

Para visualizar y editar los SMARTS recuerde que puede utilizar MarvinSketch o SMARTSPlus.

Anillo heterocíclico de 5 miembros

• Anillo heterocíclico de 5 miembros con uno (N, O o S) o dos heteroátomos (N, O, S; al menos un N) y un sustituyente nucleofílico (- OH, –SH, –NH2 ).

SMARTS: [$([NX3;H2;!$(NC=O)]),$([#16X2H]),$([OX2H])]-[cr5;$([cr5]:1:[nr5,or5,sr5]:[cr5]:[cr5]:[nr5,or5,sr5]:1),$([cr5]:1:[cr5]:[nr5,or5,sr5]:[cr5]:[cr5]:1)]

Alquino terminal 3-bromo o cloro sustituido.

• Alquino terminal 3-bromo o cloro sustituido.

SMARTS: [Br,Cl][#6]C#[CH1]

Azida

• Azida.

SMARTS: [N;H0;$(N-[#6]);D2]=[N;D2]=[N;D1]

1. Establecer las reacciones de emparejamiento en un formato legible SMIRKS.

• Sustitución nucleofílica

Reaction SMARTS/SMIRKS: [#6;a;r5:1]-[$([NX3;H2;!$(NC=O)]),$([#16X2H]),$([OX2H]):2].[#35,#17]-[#6:3][C:4]#[C:5]>>[#6;a;r5:1]-[$([NX3;H]),$([#16X2]),$([OX2]):2]-[#6:3][C:4]#[C:5]

• Reacción de Química Click

Reaction SMARTS/SMIRKS: [#6:4]-[#7:3]=[N+:2]=[#7-:1]. [#6:7][C:6]#[CH1:5]>>[#6:4]-[#7:3]-1-[#6:5]=[#6:6](-[#6:7])-[#7:1]=[#7:2]-1

1. Uso de herramientas de quimioinformática para la automatización del enfoque de síntesis.

En este ejemplo utilizaremos Python y la paquetería RDKit para generar la biblioteca de compuestos bis-heterociclos.

Ejemplos para la construcción de bibliotecas químicas utilizando otras herramientas quimioinformáticas como KNIME y DataWarrior pueden consultarse en Saldivar-González et al. 2020.

a) Instale paqueterías y módulos a ocupar.

!pip install rdkit

import pandas as pd
import rdkit as rk
from rdkit import Chem
from rdkit.Chem import AllChem
from rdkit.Chem.rdMolDescriptors import CalcNumHeteroatoms
from rdkit.Chem import Draw

b) Leer la biblioteca de bloques de construcción de Sigma usando la función Supplier de RDKit.

supp = Chem.SDMolSupplier('/content/Sigma_bb.sdf')
for mol in supp:
    if mol is not None: mol.GetNumAtoms()

c) Crear una lista que contenga los bloques de construcción de Sigma en formato mol.

mols = [x for x in supp]
len(mols) #Número de bloques de construcción 

d) Filtrar bloques de construcción de acuerdo a los SMARTS establecidos en el punto 3.

#SMARTS Anillo heterocíclico de 5 miembros
patt1= Chem.MolFromSmarts('[$([NX3;H2;!$(NC=O)]),$([#16X2H]),$([OX2H])]-[cr5;$([cr5]:1:[nr5,or5,sr5]:[cr5]:[cr5]:[nr5,or5,sr5]:1),$([cr5]:1:[cr5]:[nr5,or5,sr5]:[cr5]:[cr5]:1)]')  
het5 = [x for x in mols if x.HasSubstructMatch(patt1)]

#SMARTS Alquino terminal 3-bromo o cloro sustituido
patt2= Chem.MolFromSmarts('[Br,Cl][#6]C#[CH1]') 
alkynes = [x for x in mols if x.HasSubstructMatch(patt2)]

#SMARTS Azida
patt3= Chem.MolFromSmarts('[N;H0;$(N-[#6]);D2]=[N;D2]=[N;D1]') 
azide = [x for x in mols if x.HasSubstructMatch(patt3)]

e) Establecer las reacciones de acoplamiento y llevar a cabo las enumeración de los compuestos.

#Sustitución nucleofílica 
rxn=AllChem.ReactionFromSmarts('[#6;a;r5:1]-[$([NX3;H2;!$(NC=O)]),$([#16X2H]),$([OX2H]):2].[#35,#17]-[#6:3][C:4]#[C:5]>>[#6;a;r5:1]-[$([NX3;H]),$([#16X2]),$([OX2]):2]-[#6:3][C:4]#[C:5]') 

prods1 = AllChem.EnumerateLibraryFromReaction(rxn,[het5,alkynes])
smis = list(set([Chem.MolToSmiles(x[0],isomericSmiles=True) for x in prods1]))

#Reacción de química click

rxn2= AllChem.ReactionFromSmarts('[#6:7][C:6]#[CH1:5].[#6:4]-[#7:3]=[N+:2]=[#7-:1]>>[#6:4]-[#7:3]-1-[#6:5]=[#6:6](-[#6:7])-[#7:1]=[#7:2]-1') 
prods2 = AllChem.EnumerateLibraryFromReaction(rxn2,[[ Chem.MolFromSmiles(x) for x in smis ],azide])
smis2 = list(set([Chem.MolToSmiles(x[0],isomericSmiles=True) for x in prods2]))
len(smis2)

f) Exportar los resultados en un archivo con formato csv.

df = pd.DataFrame(smis2, columns=["colummn"]) 
df.to_csv('bis_heterocycles.csv', index=False)

e) Visualizar los compuestos generados.

PandasTools.AddMoleculeColumnToFrame(df,'colummn','Molecule',includeFingerprints=True)
print([str(x) for x in  df.columns])

PandasTools.FrameToGridImage(df,column= 'Molecule', molsPerRow=5,subImgSize=(350,350))

Para saber más:

• Chevillard F, Kolb P (2015) SCUBIDOO: A Large yet Screenable and Easily Searchable Database of Computationally Created Chemical Compounds Optimized toward High Likelihood of Synthetic Tractability. J Chem Inf Model. 55:1824-35.

• Dorschner KV, Toomey D, Brennan MP, Heinemann T, Duffy FJ, Nolan KB, Cox D, Adamo MF, Chubb AJ (2011) TIN-a combinatorial compound collection of synthetically feasible multicomponent synthesis products. J Chem Inf Model. 51:986-95.

• Humbeck L, Weigang S, Schäfer T, Mutzel P, Koch O (2018) CHIPMUNK: A virtual synthesizable small-molecule library for medicinal chemistry, exploitable for protein-protein interaction modulators. ChemMedChem. 13:532–539.

• Lessel U, Wellenzohn B, Lilienthal M, Claussen H (2009) Searching fragment spaces with feature trees. J Chem Inf Model. 49:270–279.

• Massarotti A, Brunco A, Sorba G, Tron GC (2014) ZINClick: a database of 16 million novel, patentable, and readily synthesizable 1,4-disubstituted triazoles. J Chem Inf Model. 54:396-406.

• Saldívar-González FI, Huerta-García CS. & Medina-Franco JL. (2020) Chemoinformatics-based enumeration of chemical libraries: a tutorial. J Cheminform 12, 64.

• Shafi S, Alam MM, Mulakayala N, Mulakayala C, Vanaja G, Kalle AM et al (2012) Synthesis of novel 2-mercapto benzothiazole and 1,2,3-triazole based bis-heterocycles: their anti-inflammatory and anti-nociceptive activities. Eur J Med Chem 49:324–333.

• Schmidt, R.; Ehmki, E. S. R.; Ohm, F.; Ehrlich, H.-C.; Mashychev, A.; Rarey, M. (2019) Comparing Molecular Patterns using the Example of SMARTS: Theory and Algorithms. J Chem Inf Model. 59(6):2560-2571.